前言
2020年开始肆虐的新冠疫情让mRNA疫苗一战成名。随着辉瑞／BioNTech、Moderna的mRNA疫苗相继获得FDA紧急使用授权，这一新型疫苗技术不仅为抗疫立下了汗马功劳，而且激发了整个科学界对mRNA疗法的研究热情。更何况凭借这一技术带来的利润，不仅辉瑞重新走上正轨，Moderna也一跃成为行业巨头，现如今mRNA药物受众多瞩目的原因自然不言而喻。然而，虽然理论上mRNA可用于递送任何治疗性蛋白质的表达序列，但是线性mRNA在体内易被降解，其技术推广始终受限于较短的半衰期，因此生物技术投资者希望看到mRNA领域的下一步发展。此时，环状RNA技术崭露了头角。环状RNA（circRNA）是非编码RNA家族的成员之一，它不含5＇端帽子结构和3＇端polyA尾，而是通过反向剪接形成了共价闭合的环状结构。特殊的环状结构可以保护RNA不受核酸酶的降解，因此它比线性RNA更稳定。由于环状RNA本不具有翻译为蛋白质的功能，研究人员将内部核糖体进入位点序列（Internal ribosome entry site， 下称IRES）与目标基因序列整合进RNA，环化形成可以持续表达治疗性蛋白的工程环状RNA，开启了这一技术的临床应用之路。根据医药魔方PharmaInvest™数据库，2021年，全球创新药领域共有四家从事环状RNA技术的初创公司获得了融资，总金额达到了6．15亿美元。时间来到今年6月，圆因生物又宣布获得了超2．8亿元人民币的A轮融资；到了8月，默沙东豪掷36．5亿美元布局环状RNA赛道，为这一领域再添一把烈火。
环状RNA疗法先驱
除了默沙东，这次交易的另一位主角是Orna Therapeutics，它在8月16日宣布获得了2．21亿美元的B轮融资，由创立机构MPM Capital、 BioImpact Capital与合作伙伴默沙东投资。Orna创建于2019年，资金来自MPM Capital和瑞银肿瘤学影响基金（UBS Oncology Impact Fund），之后在2021年完成了8000万美元的A轮融资。除了MPM Capital这类知名投资机构外，A轮投资者中拥有制药公司背景的机构也颇多，包括了Kite Pharma、BMS、Astellas Venture Management和诺华生物医学研究所，这些机构皆是为Orna的技术而来。Orna开发了工程化的环状RNA产品——oRNA™，它避免或是解决了线性RNA遇到的诸多问题。在开发线性mRNA 疗法时，为了抵抗核酸酶的降解并避免引起先天性免疫反应，研究人员通常会对mRNA进行大量修饰，但即便如此操作，他们依然很难显著延长线性mRNA的半衰期，且会降低整体生产效率并抬高价格。环状RNA的出现很好地解决了这些问题。
项目合作
接下来，Orna 将利用B轮融资获得的资金继续完善oRNA™与LNP递送平台，并且将其核心的原位CAR－T疗法推向临床。有鉴于这一目标，Orna和ReNAgade Therapeutics签订了协议，在RNA递送领域展开合作。
不仅如此，8月16日，默沙东宣布与Orna Therapeutics达成交易，发现、开发和商业化多个项目，包括传染病和肿瘤学领域的疫苗和疗法。对于默沙东来说，这不仅是继收购Sirna Therapeutics、与Skyhawk Therapeutics和Moderna合作之后对RNA赛道的又一次布局，同时意味着除了传统线性RNA技术之外，默沙东将在环状RNA这一新兴领域继续发力。而对于Orna来说，他们将获得1．5亿美元预付款，并且可能获得高达35亿美元的开发、监管和销售里程碑付款，以及交易中任何获批产品的特许权使用费。默沙东还为Orna的B轮融资出资了1亿美元。在公司发展的关键时刻成功携手MNC，这对新兴biotech来说将是极大的助力。
国内外研发格局
基于环状RNA具有稳定性高、疾病特异性表达的特点，使其在疾病标志物，治疗靶点以及作为治疗工具方面拥有巨大的转化潜力，也因此吸引了一批国内外企业布局该领域。其中，国内包括环码生物、、吉赛生物、科锐迈德等，国外主要有Orna Therapeutics、Chimerna Therapeutics、Laronde等初创企业。在国内，以圆因生物为代表的环状RNA新锐企业，与国际企业齐头并进，纷纷打造了独有的环状RNA技术平台，并已在部分产品管线上，走在了世界前列。据介绍，圆因生物首先建立了体外高效制备高纯度环状RNA的技术平台，针对新冠病毒及其变异株，设计了编码新冠病毒刺突蛋白RBD的环状RNA疫苗。该环状RNA疫苗对多种新冠病毒变异株具有广谱保护力，为针对当前快速变异的新冠病毒的疫苗研发和接种策略提供了参考依据。据悉，该项目已完成了恒河猴体内动物攻毒实验，成功实现了概念性验证。该项目的研究进展也表明我国在环状RNA的环化方法、纯化方案等关键技术节点，走在了世界前列。同时，圆因生物通过环状RNA技术平台，在感染性疾病、自身免疫性疾病、罕见病以及癌症的预防或治疗领域，也进行了多管线的产品布局。
整体而言，业界对环状RNA技术的应用前景越发看好，而有的企业目前正逐步利用环状RNA技术来开发新疗法，这也意味着环状RNA经过基础研究开始向临床转化是一个必然趋势。而从全球视角看，目前国内外在此领域都还尚处于早期阶段，在同一起跑线上。对于国内企业而言，此时正是大量建立技术布局专利的好时候，加上近年来相关利好政策的加码无疑也为企业提供了良好的研发环境，相信在环状RNA赛道上，我们的步伐不会落后于国外。
